Роль межклеточной сигнализации в запрограммированной клеточной гибели

Весомым доказательством того, что клетки активно контролируют собственную участь, явилось открытие процессов, которые определяют, когда клетка погибает. Хотя мы и привыкли думать, что клетки гибнут в результате непоправимой травмы или накопления дефектов с возрастом (некроз), значительное (возможно, подавляющее) количество клеток гибнет в результате активации биохимических путей, которые запускают организованный процесс клеточной разборки, известной под термином запрограммированная клеточная гибель или апоптоз (от греческого "исчезновение", "опадание")

---

Апоптоз впервые был опознан как клеточный механизм гибели, отличный от посттравматического некроза, еще в XIX веке. Однако, более широкую значимость этот механизм получил в 60-70-е годы XX столетия, когда исследования развития червей-нематод обнаружили регулярный характер клеточной гибели во время эмбриологического формообразования. Вдобавок, исследования червей определили некоторые врожденные факторы, ответственные за закономерности в массовой гибели клеток.

Сегодня мы знаем, что запрограммированная клеточная гибель, как у червей-нематод, происходит в огромном количестве живых организмов по различным причинам. В нашем собственном эмбриональном развитии, например, апоптоз удаляет клетки, соединяющие появляющиеся пальцы рук и ног, и они могут расти независимо. Апоптоз также является возможным результатом ответа на повреждение человеческой ДНК, защищая организм от формирования раковых клеток. В растениях клеточная гибель индуцируется в качестве защитной реакции на вторжение патогенов, где она называется сверхчувствительным ответом. После бактериальной или вирусной инфекции, инфицированная растительная клетка подает сигнал, и ее быстро окружает кольцо из отмирающих клеток, которое создает барьер, препятствующий размножению и распространению патогена. Существует даже функция запрограммированной гибели у бактерий, которая обеспечивает генетическую стабильность и выживание части клеток в многоклеточной популяции. Мы также знаем, что апоптоз в бактериях является многоклеточным аспектом их жизнедеятельности, так как при этом используется специальная молекула для межклеточной сигнализации.

Во всех случаях запрограммированной клеточной гибели межклеточная сигнализация играет ключевую роль. Клетки млекопитающих имеют рецепторы смерти к физиологическим сигнальным молекулам, таким как фактор некроза опухоли (TNF), которые могут запускать апоптозный каскад. Однако, апоптозный ответ не строго определен. Клетки млекопитающих также имеют рецепторы для факторов роста и выживания, таких как инсулиноподобный фактор роста (IGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). Когда эти рецепторы связаны, внутриклеточные пути сигнализации активируют молекулы, блокирующие передачу апоптозного сигнала. Таким образом, каждая клетка имеет возможность принимать, в зависимости от сигналов, решение жить или умереть. Эксперименты подтверждают, что клетки отвечают различно на летальные количества ДНК-повреждений в зависимости от факторов межклеточной сигнализации и присутствия внеклеточного матрикса в окружающей среде. Например, клетки, лишенные таких молекул, как IGF и EGF, показывают гораздо более сильный апоптозный ответ на облучение, чем клетки, в которых находятся эти факторы роста.

---

Словарь

Внеклеточный матрикс — внеклеточные структуры ткани, состоящие из различных полимерных веществ (таких как коллаген).

Литература

Апоптоз:

• Duke R.C., Ojcius D.M. and Young J.D. Cell Suicide in Health and Disease. Sci Am 275, 80–87 (1996).
• Deponte M. Programmed cell death in protists. Biochim Biophys Acta 1783, 1396–405 (2008).
• Ameisen J.C. On the origin, evolution, and nature of programmed cell death: a timeline of four billion years. Cell Death Differ 9, 367–93 (2002).
• Huettenbrenner S. et al. The evolution of cell death programs as prerequisites of multicellularity. Mutat Res 543, 235–49 (2003).

Апоптоз у нематод:

• Horvitz H.R., Shaham S. and Hengartner M.O. The genetics of programmed cell death in the nematode Caenorhabditis elegans. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 59, 377–85 (1994).

Апоптоз у человека и эукариот:

• Zuzarte-Luis V. and Hurle J.M. Programmed cell death in the embryonic vertebrate limb. Semin Cell Dev Biol 16, 261–9 (2005).
• Burhans W.C. et al. Apoptosis-like yeast cell death in response to DNA damage and replication defects. Mutat Res 532, 227–43 (2003).
• Fulda S., Gorman A.M., Hori O., and Samali A. Cellular stress responses: cell survival and cell death. Int J Cell Biol, 214–74 (2010).

Апоптоз у растений:

• Heath M.C. Hypersensitive response-related death. Plant Mol Biol 44, 321–34 (2000).
• Pontier D., Balague C. and Roby D. The hypersensitive response. A programmed cell death associated with plant resistance. C R Acad Sci III 321, 721–34 (1998).

Апоптоз у бактерий:

• Engelberg-Kulka H., Amitai S., Kolodkin-Gal I. and Hazan R. Bacterial programmed cell death and multicellular behavior in bacteria. PLoS Genet 2, e135 (2006).
• Kolodkin-Gal I., Hazan R., Gaathon A., Carmeli S. and Engelberg-Kulka H. A linear pentapeptide is a quorum-sensing factor required for mazEF-mediated cell death in Escherichia coli. Science 318, 652–5 (2007).
• Kolodkin-Gal I. and Engelberg-Kulka H. The extracellular death factor: physiological and genetic factors influencing its production and response in Escherichia coli. J Bacteriol 190, 3169–74 (2008).

Апоптозные факторы:

• Marini P. and Belka C. Death receptor ligands: new strategies for combined treatment with ionizing radiation. Curr Med Chem Anticancer Agents 3, 334–42 (2003).
• Holoch P.A. and Griffith T.S. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL): a new path to anti-cancer therapies. Eur J Pharmacol 625, 63–72 (2009).