Эпигенетическая регуляция

В конце 20го века еще представлялось возможным полагать, что
регуляторные сети достаточно сложны, чтобы управлять доступом к
кодирующим последовательностям генома [1]. Однако, вскоре два
независимых пути размышления и эксперимента обнаружили дополнительные уровни более высокого порядка для контроля генной экспрессии. Эти два пути, хотя и независимые вначале, слились воедино и начертали удивительно стройную картину. Такой многоуровневый подход обогащает наше понимание функционирования генома, а также позволил нам учитывать временную шкалу эволюционного изменения непредвиденным образом [2].

---

Первый подход явился результатом рассмотрения проблем, связанных с
развитием многоклеточных организмов и клеточной дифференциации. Каким образом клетки становятся отличны друг от друга: нейроны, миоциты, эритроциты и т.д. (клеточная дифференциация)? Каким образом формируются специализированные ткани (эпителий, мышечная ткань, сетчатка, кость)? По каким принципам эмбриональное развитие приводит  к наблюдаемому разнообразию клеток, тканей и органов? Конрад  Уодингтон (Conrad Waddington) предположил наличие "эпигенетического ландшафта", который служит руководящей  программой эмбрионального развития [3]. Идея эпигенетического  ландшафта, хоть и была выражена метафорически в терминах шаров,  скатывающихся в долины и ущелья эпигенетического потенциала, имела  долгосрочное влияние на ученых и, в конце концов, получила конкретное  молекулярное обоснование.

Помимо спекуляций на счет клеточной дифференциации, несколько явлений указывали на дополнительный режим наследования. Самым интересным, возможно, является генетический "импринтинг", суть которого заключается в том, что экспрессия (проявление) определенного генетического участка зависит напрямую от того, был ли этот участок  унаследован от отцовского или материнского организма. Определенные участки экспрессируются, только если они унаследованы от отца, другие же -- только если унаследованы от матери. В мучнистых червецах, где впервые был обнаружен генетический импринтинг, экспрессия целого набора хромосом, унаследованных от мужской особи, заблокирована у самцов, но не у самок. Каким-то образом во время формирования сперматозоида и яйцеклетки различные локусы или даже целые  хромосомы помечаются для блокировки в последующем поколении.

Примечательно, что сама генетическая информация заблокированных участков не изменяется, хотя импринтинг, или блокировка, определенного  локуса меняется в мужских и женских гаметах.  Импринтинг остается на протяжении всего времени развития  многоклеточного организма, следовательно, импринтинг наследуется в  череде митотических делений. Таким образом, импринтинг представляет  собой эпигенетический контроль, который может распространяться на  весь гаплоидный геном (у многих позвоночных и растений могут быть  заблокированы более обширные регионы генома, а иногда и целые  хромосомы) [6].

Эпигенетическое наследование может распространяться дальше простого влияния на отдельный организм, охватывая несколько, а то и множество, поколений. Например, эпигенетические изменения в кукурузе,  называемые парамутациями, не затрагивают изменений ДНК, но  стабильно наследуются в череде поколений посредством полового  процесса размножения. Похожие изменения найдены и у животных. У  грызунов, некоторые внешние сигналы, например, химические агенты,  которые нарушают пути сигнализации эндокринных желез в половом  развитии, вызывают изменения, наследуемые в поколениях. Эти  наследуемые изменения относят к эпигенетической модификации. Схожие пигенетические режимы наследования были задокументированы  и в растениях [7].

Становится очевидным, что эпигенетический режим наследования  работает в тандеме с наследованием, основанным исключительно на последовательности ДНК. Число ученых, для которых эпигеном (совокупность всех эпигенетических модификаций в ядре клетке) является первичным интерфейсом между средой и геномом, постоянно растет. Мы увидим далее, как этот интерфейс работает, когда обратим взгляд на молекулярную природу эпигенетических преобразований, и как эпигенетический контроль связывает реструктурирование генома с историческим прошлым организма.

В следующий раз мы поговорим о втором направлении мысли,  указывающим на более высокие уровни генетического контроля.

Словарь

• Термин "эпигенетический" означает "вне/вдобавок к генетике", то
  есть режим наследования, независимый от основного ДНК
  опосредованного, "генетического", режима [4]. В многоклеточной
  организации эпигенетика позволяет объяснить, как определенные группы клеток, например, клетки ткани или органа, могут разделять схожие генетические характеристики, имея при этом тот же самый геном, что и клетки других тканей и органов [5]. Например, клетки глаза имеют тот же геном, что и клетки мозга того же самого организма, но глупо утверждать, что они одно и то же. (Замечание: для многих схожесть генома является доказательством эволюционного родства между видами, что в корне неверно, если учитывать эпигенетический режим наследования.)
• Гаплоидный -- имеющий одну копию генома (например, гаплоидные клетки)
• Гамета -- гаплоидная половая клетка. У высших млекопитающих, как
  правило, сперматозоид и яйцеклетка.

Литература

[1] Ptashne M. and Gann A. Genes and Signals (Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2002).

[2] Надо заметить, что, наверное, здесь впервые в эволюционной науке
мы заговорили предметно о временной шкале, с соответствующими
эмпирически обоснованными оценками, не просто ссылаясь на мифические миллионы и миллиарды лет недоступного никому прошлого.

[3]:
- Waddington C.H. How do Cells Differentiate? Sci Am 189, 108-116 (1953).

• Waddington C.H. Gene regulation in higher cells. Science 166, 639-40 (1969).
• Jablonka E. and Lamb M.J. The changing concept of epigenetics. Annu
  NY Acad Sci 981, 82-96 (2002).

[4]:
- Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics 1, 76-80 (2006).

• Holliday R. A different kind of inheritance. Sci Am 260, 60-73 (1989).
• см. также Jablonka E. и Lamb M.J. выше.

[5] Feng S., Jacobsen S.E., Reik W. Epigenetic Reprogramming in Plant
and Animal Development. Science 330, 622-627 (2010).

[6]:
- Sapienza C. Parental imprinting of genes. Sci Am 263, 52-60 (1990).
- Ohlsson R., Tycko B., Sapienza C. Monoallelic expression: "there can
only be one." Trends Genet 14, 435-8 (1998)
- Van Driel R., Fransz P.F., Verschure P.J. The eukaryotic genome: a
system regulated at different hierarchical levels. J Cell Sci 116,
4067-75 (2003).

[7]:
- Парамутации: Chandler V.L. Paramutation: from maize to mice. Cell 128, 641-5 (2007).
- Парамутации в животных:
- Cuzin F., Grandjean V., Rassoulzadegan M. Inherited variation at the epigenetic level:
paramutation from the plant to the mouse. Curr Opin Genet Dev 18, 193-6 (2008).
- Chandler V.L. Paramutation's Properties and Puzzles. Science 330, 628-9 (2010)
- Эпигенетическое наследование в половом развитии:
- Weaver I.C. Epigenetic effects of glucocorticoids. Semin Fetal
Neonatal Med 14, 143-50 (2009).
- Weaver J.R., Susiarjo M., Bartolomei M.S. Imprinting and
epigenetic changes in the early embryo. Mamm Genome 20, 532-43 (2009).
- Skinner M.K., Manikkam M., Guerrero-Bosagna C. Epigenetic
transgenerational actions of environmental factors in disease
etiology. Trends Endocrinol Metab 21, 214-22 (2010).
- Эпигенетика у растений:
- Boyko A., Kovalchuk I. Transgenerational response to stress in
Arabidopsis thaliana. Plant Signal Behav 5 (2010).
- Lang-Mladek C. et al. Transgenerational inheritance and resetting
of stress-induced loss of epigenetic gene silencing in
Arabidopsis. Mol Plant 3, 594-602 (2010).

[9]:
- Holliday R. A Different Kind of Inheritance. Sci Am 260, 60-73 (1989).
- Szyf M. The early life environment and the epigenome. Biochim
Biophys Acta 1790, 878-85 (2009).
- Lange U.C., Schneider R. What an epigenome remembers. Bioessays
32, 659-68 (2010).